นายสังข์ พัธโนทัย เป็นบุตรของนายเจริญ พัธโนทัยกับนาง หลวน พัธโนทัย เกิดเมื่อวันที่ 4 พฤศจิกายน พ.ศ. 2458 เป็นบุตรคนที่ 4 (คนสุดท้อง) จากพี่น้องทั้งหมด 4 คน ได้แก่ นายวิบูลย์ พัธโนทัย นายอุทัย พัธโนทัย นางสาวอุ่นทิพย์ พัธโนทัย

นายสังข์ พัธโนทัย เข้าศึกษาที่โรงเรียนมัธยมครู ต่อมาครูของโรงเรียนมัธยมครู ได้แนะนำให้นายสังข์ ไปเรียนต่อที่โรงเรียนฝึกหัดครูประถมที่กรุงเทพฯ และถูกส่งตัวเข้าโรงเรียนฝึกหัดครู ณ วัดบวรนิเวศ และเรียนจบวิชาครูประถม ในปี 2476 เมื่ออายุได้ 18 ปี ทั้งที่ใจอยากเรียนต่อวิชาครูมัธยม ที่จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย แต่ไม่มีทุน จึงได้ได้ตัดสินใจกลับปากน้ำ จ. สมุทรปราการ เพื่อรอรับการบรรจุให้เป็นครูที่นั้น และได้รับการบรรจุเป็นครูที่วัดทรงธรรม ฝั่งพระประแดง ได้เงินเดือนครั้งแรกในชีวิตจำนวน 45 บาท

สังข์ พัธโนทัย สมรสกับนางวิไล พัธโนทัย (นามสกุลเดิม ไชยกาญจน์) มีบุตรและธิดารวม 5 คน ได้แก่

1. นายมั่น พัธโนทัย
2. นายวรรณไว พัธโนทัย
3. นางสิรินทร์ ฮอร์น
4. นางผ่องศรี ฟอร์น วังเด็กก์
5. นางวิริยะวรรณ สาทิสสะรัต